Doença de Von Willebrand (Parte II)

                                      

                                         Classificação da DVW :

São descritos três tipos de DVW:

Tipo 1: deficiência quantitativa parcial de FVW.

Tipo 2: deficiência qualitativa de FVW; subdividido em outras 4 variantes: 2A, 2B, 2N e 2M.

Tipo 3: total deficiência de FVW.

DVW Tipo 1

Em geral, o padrão de herança é autossômica dominante. É o tipo mais comum de DVW, sendo responsável por até 70% dos casos. A deficiência do FVW é leve a moderada. Os níveis de fator VIII, FVW:Ag e cofator de ristocetina (FVW:RCo) estão diminuídos proporcionalmente. Os multímeros de todos os tamanhos também estão reduzidos de maneira proporcional.

O diagnóstico de DVW tipo 1 é fácil quando há história pessoal e familiar de sangramentos excessivos clássicos, e os níveis de fator VIII, FVW:Ag, FVW:RCo, FVW:CB (ligação do FVW ao colágeno) são proporcionais e bem abaixo do nível normal. Entretanto, nem sempre isso ocorre e, muitas vezes, os pacientes com DVW tipo 1 se apresentam com sintomas de sangramentos leves e/ou resultados dos testes laboratoriais muito próximos da normalidade.


DVW Subtipo 2A

O subtipo 2A está associado principalmente a mutações do tipo missense nos domínios A2, e ocasionalmente no domínio A1. A penetrância é alta. Algumas mutações impedem a formação de multímeros de alto peso molecular, outras mutações podem levar à formação de multímeros de alto peso, mas que são vulneráveis a ação de proteólise rápida na circulação, permanecendo apenas os multímeros de baixo peso.

Os multímeros de alto peso molecular ligam-se melhor à GpIb do que os de baixo peso. Com a redução e até mesmo ausência dos multímeros de alto peso, a ligação do FVW à GpIb da membrana plaquetária diminui significativamente. A atividade funcional reduzida é refletida nos baixos níveis de FVW:RCo e de FVW:CB. A agregação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA) está reduzida e os níveis de FVIII:C e FVW:Ag, discretamente diminuídos ou normais.


DVW Subtipo 2B

As mutações associadas a esse subtipo são, em geral, do tipo missense e ocorrem no domínio A1 do gene. São mutações de “ganho de função”, promovendo a formação de FVW que apresentam alta afinidade a GpIb. Com isso, os multímeros de alto peso molecular são removidos constantemente da circulação, e pode haver plaquetopenia leve. Os níveis de FVW:RCo e FVW:CB são bastante baixos, e FVIII:C e FVW:Ag, levemente reduzidos, como no subtipo 2A. O que diferencia esses subtipos é a agregação plaquetária com baixas doses de ristocetina, que no 2B é excessiva (hiperagregante).


DVW Subtipo 2N

Também denominada variante Normandy. As mutações são recessivas e ocorrem nos domínios D’ a D3, comprometendo a ligação do FVIII ao FVW. Os pacientes com mutações homozigotas ou duplas heterozigoses apresentam níveis de FVIII baixos, FVW:Ag e FVW:RCo limítrofes, podendo ser confundidos com os pacientes com hemofilia A leve ou moderada. Heterozigotos podem apresentar níveis de FVIII normais, mas o teste de ligação do FVW ao FVIII mostra ligação reduzida em intensidade variável.


DVW Subtipo 2M

É um subtipo menos comum e está associado a mutações no domínio A1, levando à formação de FVW com ligação reduzida a GpIb. Entretanto, diferentemente do subtipo 2A, mutímeros de todos os tamanhos estão presentes. Os níveis de FVW:RCo são muito baixos e há uma discrepância entre esses e os de FVW:CB, que estão apenas levemente reduzidos.


DVW Tipo 3

É o tipo menos frequente de DVW. Ocorre em pacientes com mutação em homozigoze ou dupla heterozigose, ou deleções, resultando na produção de uma quantidade mínima ou indetectável de FVW. Os pacientes com DVW tipo 3 podem apresentar sangramentos graves desde a infância. Não é incomum terem sangramentos articulares e em partes moles, como em pacientes com hemofilia, devido aos níveis plasmáticos reduzidos de FVIII. Uma complicação preocupante no tratamento desses pacientes é o desenvolvimento de aloanticorpos contra o FVW.

                                 Diagnóstico Diferencial

Deve ser feito diferencial com:

hemofilia A (vide tópico Hemofilias);

tipo sanguíneo O: é descrito que indivíduos com tipagem sanguínea O apresentam níveis plasmáticos de FVIII e FVW muito próximos do limite inferior da normalidade;

doença de von Willebrand adquirida: a redução do FVW ocorre secundariamente a algumas condições crônicas, como gamopatias monoclonais, doenças linfoproliferativas, lúpus eritematoso sistêmico, tireodite autoimune e doenças mieloproliferativas;

pseudodoença de von Willebrand ou DVW tipo plaquetário: não é um outro tipo de DVW, pois não existe um defeito na molécula de FVW. Trata-se de uma doença plaquetária autossômica dominante, decorrente de mutação na GpIb, que aumenta sua afinidade pelo FVW. Laboratorialmente, é semelhante ao perfil do subtipo 2B. Uma forma de distinção entre essas duas condições é a realização de um teste de mistura com a adição de FVW normal (plasma normal) às plaquetas do paciente, que pode levar à agregação plaquetária na pseudoDVW, mas não no subtipo 2B. O tratamento das hemorragias é feito com transfusão de plaquetas.

                                                 Tratamento

Medidas Locais

Compressão local prolongada pode ser útil na hemostasia em pequenos ferimentos. O uso de compressa fria em membros pode reduzir formação de hematomas aos traumas. O selante de fibrina pode ser empregado após procedimentos cirúrgicos, sobretudo odontológicos. Nos episódios de epistaxe, o uso de produtos como Gelfoam® e Surgicel® podem auxiliar no controle do sangramento.

Antifibrinolíticos

O ácido tranexâmico e o ácido épsilon-aminocaproico inibem a ligação da plasmina à fibrina. Podem ser usados localmente no sítio do sangramento, principalmente em cavidade oral, na forma de bochechos e curativos. Também são empregados sob forma sistêmica em casos de epistaxes, menorragia e exodontias e outros procedimentos cirúrgicos.


Estrógenos e Progestágenos

São úteis no tratamento da menorragia, por diminuírem a proliferação endometrial, controlando hemorragias leves.

Fonte: